别嘌醇副作用大吗？

对于需要服药控制高尿酸问题的朋友，别嘌醇这个药物大家一定都不陌生，关于别嘌醇，很多朋友在认识上有一定的误区。认为这个药是个老药，副作用大，不如它的同类药物非布司他好，但事实真的是如此吗？我们今天就来介绍下别嘌醇这个药物以及它的一些应用注意事项。

如果从药物新旧上来说，别嘌醇相比非布司他，确实是一个老药。但作为降尿酸药物来说，不管是非布司他还是别嘌醇，在我国控制痛风高尿酸的最新指南中，这两个药物，都是推荐服药控制高尿酸的一线降尿酸药物。

从作用机理上来看，别嘌醇和非布司他都是通过抑制黄嘌呤氧化酶的活性，从而抑制次黄嘌呤与黄嘌呤的氧化，从而减少体内尿酸的生产，而达到降尿酸的效果。对于需要服药严格控制尿酸水平，控制高尿酸问题的朋友来说，不管是别嘌醇和非布司他，都有明确的降尿酸效果，都是高尿酸患者合理应用可以降低尿酸的首选药物之一。

2019年2月，美国FDA发布了警告信息：与另一种痛风药别嘌醇相比，使用非布司他会增加死亡风险。这一结论是基于FDA对一项安全性临床试验结果的深入评估，该试验发现使用非布司他与心脏相关死亡以及全因死亡的风险增加有关。对于这样的一则警告信息，我们也要辩证的看待，服用非布司他更要注意心血管疾病风险，但非布司他也并非完全就不可使用。

关于这一点，我们来分析另一则研究的相关结果，一项关于老年痛风患者用药安全的研究队列中，一共纳入超过9.9万人，研究分析结果显示，初始服用非布司他的患者，与服用别嘌醇的患者，发生心梗、卒中、新发心衰、冠脉重建等方面的风险无明显差异。然而，与使用别嘌醇＞3年相比，使用非布司他＞3年的全因死亡风险略有增加趋势，这一点也在FDA 要求的临床实验中得到了证明，因此，对于已有心血管疾病问题中风病史的朋友，对于非布司他的使用，应当请医生评估风险，一般建议只有在使用别嘌醇不耐受或治疗失败的患者，才考虑换服非布司他进行降尿酸治疗。

说完别嘌醇的好，我们再来谈别嘌醇的不良反应风险。

任何药物都有可能引起不良反应，别嘌醇也不例外。服用别嘌醇控制高尿酸问题，需要注意可能发生的皮疹、肝功能异常、胃肠道不良反应，抑制骨髓抑制导致白细胞降低等不良反应风险，但除了这些不良反应风险以外，我们中国患者如果需要服用别嘌醇的话，更加需要注意的一个不良反应，就是剥脱性皮炎严重不良反应的发生风险。

剥脱性皮炎是一种严重的不良反应，一旦发生，死亡率高达20~25%，而亚洲人群，由于基因分型的不同，服用别嘌醇发生剥脱性皮炎的风险几率更高，因此，更要格外注意。

需要指出的是，如果看看别嘌醇的这些不良反应风险，很多人都吓得不敢吃了，但实际上，不管任何药物，任何不良反应，其发生都是存在一定概率的，并不是吃了这个药，就一定会发生上述的这些不良反应，合理用药，保证用药安全的前提下，别嘌醇还是一种相对安全的降尿酸药物，千万不要因噎废食，该用药而不敢用药。

关于别嘌醇的安全用药，给大家以下几点建议——

1、首先是要对症应用，不建议无症状或无高尿酸相关健康问题的朋友，服用别嘌醇来进行降尿酸治疗。通常有痛风反复发作问题的情况，伴或不伴痛风症状的高尿酸血症的慢性肾病（CKD）患者，反复发作尿酸性肾结石的患者等情况下，才考虑服用别嘌醇进行降尿酸治疗，而如果不属于上述情况的，单纯的高尿酸血症患者，不建议服用别嘌醇控制尿酸。

2、推荐低剂量起始用药，逐渐加大用药量。通常推荐起始剂量为每天50mg~100mg，并定期监测尿酸下降程度，如果尿酸控制不达标的，可以逐渐加大用量，一般常规推荐日剂量为200mg~400mg。通过低剂量起始用药，逐渐加量的方式，可以更好的提高药物的身体耐受性，降低不良反应风险。

3、在控制尿酸达标的前提下，尽量的选择低剂量用药。药物不良反应的发生几率，与用药剂量往往呈正相关性，因此，如果服用低剂量的别嘌醇就能够控制尿酸水平达标，就没有必要进一步提高用药剂量。这也要求我们，除了用药以外，生活上也要做好调理控制，只有这样，才能够更好的控制好尿酸水平，尽量减低用药剂量。

4、 用药前，建议尽量进行基因检测，HLA-B＊5801基因型阳性者，是发生剥脱性皮炎超敏反应的高危人群，一般如果进行基因检测，属于此种类型的，推荐禁服别嘌醇，而需要指出的是，即使是HLA-B＊5801阴性的患者，发生超敏反应的风险很低，但并不代表没有，也要多加注意。

5、肾功能受损的患者，会影响别嘌醇的清除代谢，产生药物不良反应的风险也会增大， 应当格外注意。肾小球滤过率如果小于60的情况，应当减量服用别嘌醇，最大推荐剂量不超过100mg，而肾小球滤过率如果小于15的情况，应停用。

6、注意共同服用的药物，有研究发现，别嘌醇与噻嗪类利尿剂合用时，会增加尿酸清除的难度，同时还有可能导致不良反应发生风险的升高，因此，如果确实需要与相关可影响别嘌醇药效或安全性的药物合用时，应当慎重或更改用药方案，尽量减少药物相互作用导致的不良反应风险。

别嘌醇副作用大吗？

作为抑制尿酸生成、降尿酸治疗的主要药物之一，别嘌醇一直广为使用，除此之外，还有非布司他等药物。

降尿酸治疗的目标是预防急性痛风发作、预防痛风石的产生、促进痛风石的溶解以及预防慢性痛风性关节炎的出现。要达到目标，就需要长期用药将血尿酸水平维持在＜360μmol/L范围内，远低于单钠尿酸盐的饱和点420μmol/L。

降尿酸药物治疗都存在一定的风险，因此不是所有的痛风患者可以随便选用药物，要根据自己是尿酸合成增多还是排泄减少或是混合型进行药物治疗。同时，也要考虑药物的禁忌症与副作用。

我是成都西部痛风风湿医院痛风科医生刘良运，今天我们就来谈谈别嘌醇的使用。

别嘌醇是被发现的第一个黄嘌呤氧化酶抑制药。在19世纪40年代，医学家在研究抗癌药物时，首次合成了别嘌醇。别嘌醇和嘌呤的结构非常相似，除分子结构中一个N元素被OH取代外，其他结构完全相同。当时的设想是利用别嘌醇与嘌呤在结构上的相似性，将别嘌醇掺入肿瘤细胞的DNA和RNA中，阻止肿瘤细胞DNA的转录和mRNA的翻译，进而抑制肿瘤细胞的增殖。但是，后来的实验还是失败了。

到了20世纪中期，医学家们在对痛风及高尿酸血症的研究中，描述了嘌呤合成路径所需要的酶，确定了嘌呤合成的特性与尿酸代谢过程。基于这一重大发现，人们将降尿酸的重点集中在黄嘌呤氧化酶上。这一背景下，别嘌醇脱颖而出。研究发现，别嘌醇能明显抑制黄嘌呤氧化酶的活性。临床试验结果也显示，别嘌醇能明显降低痛风患者的血尿酸水平，改善痛风症状。

这一发现在痛风的治疗史上是里程碑式的发现，它的意义在于证明了抑制嘌呤合成路径所需的关键酶，尿酸的合成减少这一设想是正确的。也因为别嘌醇的治疗意义，带动了后来一系列抑制尿酸合成的药物研发，痛风的治疗手段和方法渐渐丰富起来。

在完成了别嘌醇的药理、毒理以及确定了别嘌醇的剂量后，在1966年别嘌醇正式用于痛风与高尿酸血症的治疗。基于Gertrude B.Elion和George H.Hitchings两位科学家发现了“药物治疗的重要原则”，在别嘌醇的研制和痛风领域所取得的巨大成就，他们在1988年获得了诺贝尔生理学奖。

别嘌醇的基本药理作用是竞争性抑制黄嘌呤氧化酶（XO），阻断次黄嘌呤和黄嘌呤转化为尿酸，同时别嘌呤被氧化为羟基嘌呤醇（奥昔嘌醇），也发挥着降低血尿酸浓度的重要作用。但别嘌醇的使用可能增加尿酸前体-次黄嘌呤和黄嘌呤的浓度。

别嘌醇及其活性代谢物羟嘌呤醇分别与次黄嘌呤、黄嘌呤竞争与黄嘌呤氧化酶结合，从而抑制次黄嘌呤和黄嘌呤代谢为尿酸，减少尿酸的生成，降低血尿酸。别嘌醇为非特异性黄嘌呤氧化酶抑制药，仅对还原型黄嘌呤氧化酶有效，对氧化型无效。此外由于别嘌醇与嘌呤在结构上高度相似性，因此别嘌醇除参与嘌呤代谢的调节外，尚参与嘌呤其他代谢的调节。别嘌醇可以通过抑制嘌呤核苷磷酸化酶（PNP），抑制鸟嘌呤的形成，通过抑制乳酸清酸核苷酸脱羧酶（OMPDC），干扰嘧啶代谢合成DNA，这些作用可能是别嘌醇不良反应的基础。

• 别嘌醇的药动学：别嘌醇口服后经胃肠道吸收，在肝内代谢为有活性的羟嘌呤醇，经肾排出体外。别嘌醇口服后2~6小时血药浓度达到峰值，24小时血尿酸浓度开始下降，2~4周下降最明显，半衰期14~28小时。
• 别嘌醇的适应证：①饮食控制后24小时尿酸排泄量仍升高；②对促尿酸排泄药治疗反应不佳或不能耐受。③原发和继发性高尿酸血症和痛风，尤其是尿酸生成增多的类型；④痛风石性痛风；⑤反复发作或慢性痛风患者；⑥尿酸盐肾病或尿酸性尿路结石患者（肾功能不全应减量使用）。

• 别嘌醇的用法：通常我们建议降尿酸药物从小剂量起始逐渐加量，别嘌醇也不例外。一般小剂量开始，小剂量开始主要出于两个原因考虑，①减少因血尿酸急剧下降诱发的急性痛风发作；②别嘌呤醇随着剂量增加，发生皮疹风险会增加。每2~4周增加100mg，根据尿酸水平逐渐增加剂量，直到血尿酸达标。同时在使用的时候，需要监测肝功能、血常规等指标，对剂量进行调整从而提高患者血尿酸的达标率。

别嘌醇主要通过肾脏排泄，因此存在肾功能不全时应慎重用药。1984年出版的“根据肌酐清除率调整别嘌醇剂量的指南”，有助于选择别嘌醇的初始剂量，但未提出达标治疗的剂量调整方法及维持剂量。

别嘌醇的不良反应不常见，也比较温和。5%的正常个体因不良反应不能耐受别嘌醇，较小的胃肠道反应是常见的，但一般可以通过将药片和饭一起服用使其减弱。别嘌醇的不良反应主要包括：

• 严重不良反应：指别嘌醇超敏反应。包括重症多形红斑、大疱性表皮坏死松解、剥落性皮炎等。其中最常见的是剥落性皮炎。此严重不良反应发生率低，在中国的发生率估计6/1000，但致死性可以达到20%~25%，死亡原因主要包括肾脏和肝脏的功能衰竭、胃肠道出血和有表皮剥落相关的败血症。发生超敏反应的危险因素有：①HLA-B*5801：是别嘌醇引起超敏反应的高风险基因（OR=3.94），汉族人携带该基因的频率为10%~20%，因此，在相关临床诊疗指南上均建议在使用别嘌醇前最好检测该基因，阴性者不推荐使用；②慢性肾功能不全：慢性肾功能不全增加超敏反应的危险性，因此该类患者不推荐首选别嘌醇降尿酸；③与其他药物合用：与氨苄西林、阿莫西林、噻嗪类利尿药或ACEI合用，将增加过敏风险；④女性和老年人为超敏反应的高风险人群。⑤别嘌醇过敏综合征（ASH）的特点是发热、皮疹、肝炎、有嗜酸性细胞增多的白细胞增多和肾功能损害；发热和皮疹出现在95%的ASH病例中，体温一般在39.0~39.5℃，皮肤受累包括泛发型剥落性红斑、显著的掌/跖角化过度等。

• 其他不良反应：①皮疹、胃肠道疼痛、腹泻、头痛、肝功能异常、白细胞减少、血小板减少、药物热等；②与其他降尿酸药物一样，在别嘌醇治疗初期，患者可能因血尿酸波动导致急性痛风发作频率反而增加，故需合并使用预防用药3-6个月，首选秋水仙碱，NSAIDs，如上述药物无效或存在使用禁忌可选用小剂量糖皮质激素，以减少急性发作，提高患者治疗信心及用药依从性；③患者使用别嘌呤醇药物期间需要多饮水，有助于促进尿酸的排泄，另外曾有报道服用别嘌呤醇药物后饮酒出现双硫仑样反应的病例，因此，建议患者服用该药物期间禁酒。
• 药物相互作用：与硫唑嘌呤和6-巯嘌呤合用有增加骨髓抑制的风险，如必须两种药物同时合用，每种药物至少减量50%；与环磷酰胺合用也增加骨髓抑制的风险；与氨苄西林合用增加皮疹的发生率。

一旦出现别嘌醇相关的不良反应，应该立即停药；24小时肌酐清除率（Ccr）＜15ml/min禁用。在临床上，出现以上轻微的不良反应，一般建议减量观察，若症状无缓解则停药。

血尿酸的高低由“尿酸生成量”跟“尿酸排泄量”的博弈决定，选用哪种药物降尿酸都在经过相关检查后遵医嘱服用，不建议患者自行降尿酸用药。接受降尿酸治疗的患者，应监测血清尿酸值，并应持续低于360μmol /L。对于严重（痛风石、慢性关节病、经常发作）的痛风患者，血清尿酸水平应低于300μmol /L，促使尿酸结晶更快溶解，直到尿酸结晶全部溶解，痛风消失为止。长期治疗的过程中，不建议血清尿酸低于180μmol /L。

别嘌醇副作用大吗？

有痛风的朋友一定知道别嘌醇这个药，因为别嘌醇能抑制尿酸生成，从而降低血中尿酸浓度，改善痛风症状。别嘌醇是很经典的药物，但是别嘌醇也是有一定不良反应的。

比如，别嘌醇的活性代谢产物通过肾脏排泄，如果再肾功能减退患者使用，那就会出现代谢产物堆积，增加严重过敏反应风险，所以我们建议如果有慢性肾脏病、肾功能不全，使用别嘌醇一定要小心谨慎，注意监测不良反应。

其他的一些不良反应主要是胃肠道反应，比如恶心、腹痛、腹泻等，还会有肝功能受损、骨髓抑制等，但相对少见。如果发生了，及时停药就好。总的来说，别嘌醇还是一个很经典的治疗痛风、高尿酸血症的药物，目前仍然活跃在临床使用，是临床医生信赖的药物。不过目前有了更好的药物，叫做非布司他，这个药物在肾功能不全的患者中使用更安全，不许调整剂量，肾功能不好的时候疗效比别嘌醇要好。但是，非布司他也比别嘌醇昂贵许多，大家要根据自己情况选择。一般情况下可以考虑别嘌醇的，这个药不是危险药，是常用药，别太担心。

别嘌醇副作用大吗？

别嘌醇与非布司他一样，属于抑制尿酸生成的降尿酸药物，该药作用机制为抑制黄嘌呤氧化酶，而形成尿酸的前体物质_次黄嘌呤和黄嘌呤主要通过该酶代谢为尿酸。抑制该酶后，尿酸生成减少，血尿酸水平降低，血液以及尿液中尿酸含量降低到溶解度以下水平，防止尿酸形成结晶沉积在关节以及其他组织，也有助于痛风患者组织内尿酸结晶重新溶解，也正因为如此，在痛风发作急性期不能使用别嘌醇，因其促尿酸溶解作用会因短时间内组织中大量尿酸结晶溶解释放到关节腔而加重急性炎症症状。因此，必须在急性痛风性关节炎的急性症状消失后，一般在发作后两周作用开始应用。

别嘌醇主要用于原发性和继发性高尿酸血症，尤其是尿酸生成过多引起的高尿酸血症，反复发作或慢性痛风患者，痛风石，尿酸性肾结石或尿酸性肾病，以及有肾功能不全的高尿酸血症。

服用期间应多饮水，并使尿液呈中性或碱性以利尿酸排泄，

常见的不良反应是皮疹，胃肠道反应，包括恶心，呕吐，腹泻等，白细胞减少，血小板减少，或贫血，。骨髓抑制，均应考虑停药。其他有脱发，发热，淋巴结肿大，肝毒性，间质性肾炎以及过敏性血管炎等，需要关注别嘌醇引起的致死性剥脱性皮炎等超敏反应综合征，HLAB_5801基因阳性的人群，应用噻嗪类利尿剂和肾功能不全是别嘌醇发生严重不良反应的危险因素，HLAB_5801基因在中国汉族，韩国，泰国人中阳性率显著高于白种人，推荐在服用别嘌醇治疗前进行该基因筛查，阳性者禁用。

应该从小剂量开始使用，初始剂量50-100mg/d.逐渐递增至最大剂量600mg/d.小剂量起始可以减少早期治疗开始时的烧灼感 ，也可以规避严重的别嘌醇相关的超敏反应。

参考文献

别嘌醇说明书

中国高尿酸血症相关疾病诊疗多学科专家共识(2017)

高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识(2013)

别嘌醇副作用大吗？

是药三分毒，可以用印度非布司他，效果明显，价格也不贵啊！